Андрогенен рецептор


Категория на документа: Биология



________________________________________Въведение:

Нормалното развитие и поддържане на простатата зависи от андрогена (androgen, androgenum), действащ посредством андрогенния рецептор. Андрогенният рецептор (AR- androgen receptor) е транскрипционен фактор, който регулира експресията на гени, необходими за нормалното полово развитие и поддържане функцията на половите органи, а също така остава важен и в прогресията на рак на простатата. Нормалното и неопластично нарастване (неоплазма; neoplasma) на простатната жлеза зависят от експресията и функционирането на андрогенния рецептор. Aндрогенното активиране е класическият път, който води до транскрипционна активност на таргетни (прицелни, целеви) гени. Като алтернатива, действието на растежни фактори, цитокини или хормони с неандрогенна природа могат да се окажат от важно значение за простатната канцерогенеза или андрогенно-независимата (AI- androgen-independent) прогресия на заболяването.

Структура и механизъм на действие на андрогенния рецептор:

Андрогенните рецептори, означавани като NR3C4, се отнасят към ядрените рецептори, които се активират чрез свързване с андрогенни хормони. Лиганди с такава природа са тестостеронът и дихидротестостеронът, с които рецепторът образува лиганд-рецепторен комплекс в цитоплазмата и се транслоцира в ядрото. Андрогените са стероиди, който стимулират активността на мъжките полови органи, и подпомагат развитието на вторичните мъжки полови белези.

Човешкият андрогенен рецептор е протеин от 919 аминокиселини, подредени последователно, който се състои от четири функционално независими области, включително: N-терминален домен, централен ДНК-свързващ домен, гъвкав (подвижен) шарнирен участък и С-терминален домен (фиг.1).

Фиг.1 Схематично представяне структурата на човешки андрогенен рецептор.
NTD (N-terminal domain) - N-терминален домен; DBD (DNA-binding domain) - ДНК-свързващ домен; LBD (ligand-bingind domain) - лиганд-свързващ домен, намиращ се в C-терминалния домен; Hinge (hinge rgion) -шарнирен участък, който свързва DBD и LDB

N-терминалният домен на рецептора е изключително гъвкав, с вторична структура, като при взаимодействие с протеини може да стане по-устойчив; пряко участва в транскрипционното активиране. Централният ДНК-свързващ домен (DBD- DNA-binding domain) е подредена в три алфа спирали, организирани в два отделни цинк- пръстоподобни мотиви (цинкови пръсти; zink-fingers), координирани от осем цистеинови остатъци. Тези спирали са важни за разпознаването на специфични ДНК последователности- отговорните елементи.

Тестостеронът (T), който се произвежда основно в тестисите, и неговият по-ефикасен (потентен) метаболит дихидротестостерон (ДХТ) са андрогени, които се свързват и активират андрогенния рецептор. Ензимът 5α-редуктаза е отговорен за превръщането на тестостерона в по-потентен 5α -дихидротестостерон. Действието на тестостерона и 5α-дихидротестостерона се осъществява от интрацелуларния андрогенен рецептор (AR). Преди андрогените да се присъединят рецептора, той е в неактивно състояние, постигнато чрез свързване с протеини на топлинния шок (heat-shock protein; hsp). Hsp предотвратяват андроген-рецепторното активиране при липса на лиганд. Свързаният с андроген андрогенен рецептор (лиганд-рецепторният комплекс) претърпява конформационни промени; разпада се (дисоциира се) от протеините на топлина шок и придружителния комплекс; открива чрез сигнали ядрената локализация и се премества от цитоплазмата към ядрото чрез взаимодействие с импортини. AR взаимодейства с коактиватори,след това се свързва като хомодимер към конкретеният участък на ДНК.(фиг.2)

Фиг2. Образуване на лиганд-рецепторен комплекс, дисоциациa на рецептора от Hsp и свързване на АR с таргетните гени.
Чрез централният ДНК-свързващ домен, лиганд-рецепторният комплекс-AR се свързва за отговорните елементи AR, които се намират в промотора или енхансера на прицелните (таргетните, целевите) гени, което в резултат води до транскипционно активиране . Т- тестостерон; DHT- дихидротестостерон; Hsp- heat-shock proteins. - протеини на топлиния шок.

Участие на андрогенния рецепор в развитието и прогресията на рак на простата и механизми, използвани в лечението на простатния аденокарцином:___________________________________

Повече от 99% от случаите ракът на простатата се развиват от жлезисти епителни клетки и следователно се описва като простатен аденокарцином. Редица молекулни събития се появяват в първоначалната прогресията на туморното формиране при повечето такива заболявания.

След развитието на простатата, андрогенът продължава да функционира и спомага действието на секреторната епителната тъкан. Въпреки че серумните андрогени самостоятелно не лансират простатната канцерогенеза, андрогенните действия и функционалното състояние на AR са важни медиатори в прогресията й.

Функционално AR се експресира в различните етапи на патологичния процес.

Когато е активиран от андрогенни лиганди- тестостерон (T) и дихидротестостерон (ДХТ), AR се фосфорилира и лиганд-рецепторният комплекс в ядрото, съвместно с регулиращи фактори, се свързва с конкретна ДНК последователност.

Лиганд-зависимото транскипционно регулиране на гени, участващи в растежа на туморни образувания на простатата, се осъществява чрез AR и включва взаимодействие с допълнителни ко-фактори, които медиират ядрено- цитоплазменото придвижване, разпознаването на съответните елементи, ремоделирането на хроматина, и набирането на основните транскрипционни фактори.

Основният метод, прилаган за лечение при откриване рак на простатата, е андроген-спираща терапия (ААТ- androgen ablation therapy), с което се цели понижаване активността на рецептора. Болните биват кастрирани- прилага се орхиектомия (кастрация; orchiectomia; castratio).

Мутациите на AR могат да предизвикат структурни изменения, които биха довели до промяна в хормоните, с които се свързва, и специфичните особености на рецептора.

Функционален анализ на мутантите AR показва, че повечето от мутациите се дължат на придобиването на нова функция и само малък брой мутации са тип "загуба на функция".

Мутации, водещи до нови функции, или увеличват нивото на експресия на AR, превръщайки го във високочувствителен за ниските концентрации на ДХТ, или го правят отзивчив към другите стероидни хормони. Някои рецептори могат да покажат разнородна дейност, като биват трансактивирани от вещества с неандрогенна природа.

Загуба на функция поради мутиране прави невъзможно да се активират прицелните гени в присъствието на ДХТ.

Доказано е, че хормони, които се свързват към мутирал AR, с повишен афинитет стимулират клетъчната пролиферация и водят до повишаване на неговата транскрипционно-активаторна функцията.

Транс-активаторната функция на мутантни АR играе роля в прогресията на простатния карцином, тъй като рецепторите са все още са функционално активни след аблация на андрогена при пациента, и отзивчиви към други хормони като дихидроепиандростерон и андростендион, които са натрупани в простатната тъкан.

АR експресия се проявява в практически всички клинични състояния на човешкия рак на простатата, включително тези, при които е неуспешна андроген спиращата терапия, което е показателно за важната роля, която АR играе в цялата прогресия на това заболяване.

Неотдавна се устновява, че неуспехът на ААТ не се дължи на намаляване необходимостта от андрогенно сигнализиране за нововъзникващи резистентни тумори, а на това, че АR остава основен фактор, определящ прогресия на заболяването, и е в състояние да поддържа сигнализиране в променената среда на организма (намалено количество на андрогени) поради механизми, които включват повишени нива на АR, както и придобиване на генни мутации.




Сподели линка с приятел:





Яндекс.Метрика
Андрогенен рецептор 9 out of 10 based on 2 ratings. 2 user reviews.