Функции на лептина в имунологията


Категория на документа: Биология


ЛЕПТИНЪТ В ИМУНОЛОГИЯТА
Лептина е адипокин, който предава информация за наличието на енергия. При хората, лептина повлиява енергийната хомеостаза и регулира невроендокринната функция главно при състояния на недостиг на енергия. Като цитокин, той също повлиява и тимусната хомеостаза и подобно на други проинфламаторни цитокини промотира Th1-клетъчната диференциация и продукцията на цитокини. Ще разгледаме новите открития относно ролята на лептина в патофизиологията на имунните отговори.

Живите организми изискват сравнително постоянно ниво на енергия, за да поддържат биологичните си функции. На всичкото отгоре, резервите от енергия, не само трябва да са достатъчни, за да покрият физиологичните нужди на организма, но и трябва да са разумно разпределени за различни, често конкуриращи се физиологични функции. Постъпването и изразходването на енергията претърпяват забележителни ежедневни и сезонни флуктуации.

Имунната система изисква адекватен и балансиран източник на енергия, за да функционира оптимално. Въпреки, че риска от инфекция и смърт е най-висок, когато запасите от енергия са недостатъчни, затлъстяването е състояние на енергиен излишък, което също се свързва с повишена вероятност от инфекции и бавно заздравяване на раните.

Откриването на адипоцитния хормон лептин, чиито нива рефлектират количеството енергия съхранявана в мастната тъкан и се изменят при състояния на гладуване и преяждане, е доказано фундаментално, за разкриването на влиянието на наличието на енергия върху множество физиологични системи. По-точно се оказва, че лептина играе важна роля в регулацията на невроендокринна функция, енергийната хомеостаза и физиологичните процеси, които изискват разход на енергия- като репродукцията, хемопоезата и др. Ще разгледаме доказателствата, че лептина може да играе и роля в регулирането на имунната система в състояния на дефицит на лептин и/или енергия.

Лептина се секретира главно от адипоцитите на мастната тъкан, която присъства също и в първичните и във вторичните лимфоидни органи и има съществена метаболитна и имунорегулаторна роля. Лептина има триизмерна структура, която е подобна на цитокините състоящи се от четири алфа спирални снопчета-обща за цитокините от семейството на интерлевкин-6. Лептиновият рецептор (obR) също е представител на суперфамилията клас I цитокинови рецептори и има поне 6 изоформи, резултат от различен сплайсинг. Всички изоформи притежават идентичен екстрацелуларен свързващ (binding) лиганд домен. Функционалният рецептор (ObRb) на лептина е експресиран не само в хипоталамуса, където регулира енергийната хомеостаза и невроендокринните функции, но също и във всички видове клетки на вродения и продобит имунитет. По цялата дължина на b-изоформата (ОbRb) липсва присъщата тирозин-киназна активност, тя участва в няколко низходящи сигнални пътища на трансдукцията и се открива в имунни клетки както на животни, така и при хора. Свързвайки се със своя функционален рецептор, лептина задейства janus тирозин-киназите и активира рецептора, който в последствие служи като място за свързване на цитоплазмени адаптори, като STAT. STAT достига до ядрото и предизвиква експресията на гени, включващи отрицателни регулатори, като супресора на цитокин-сигнализатора 3 (cytokine signaling 3) и протеиновата тирозин фосфатаза 1В.
Редица проучвания при човешки ядрени кръвни клетки, показват, че в допълнение на JAK-2-STAT-3 пътя, който е важен път на медииране на ефекта на лептина върху имунните клтеки, участват и други пътища. Инсулиновият субстратен рецептор 1, митоген активираните протеин кинази(МАПК) и фосфтидилинозитол 3'-киназите (ФИ-3-К), като други пътища, също са важни и медиират действието на лептина върху Т-клетките. Освен това при кръвните клетки МАПК-пътя изглежда да медиира антиапоптичните ефекти, докато ФИ-3-К най-вероятно е важен при регулацията на глюкозния прием.
Src-свързан свързан с митотичния протеин Sam68- РНК-свързващ протеин, регулатор на РНК метаболизма и ефектор на ФИ-3-К, към момента се смята, че функционира като адапторен протеин, като се свързва с активирани STAT и към р85-субединица на ФИ-3-К.
* Ролята на лептина във вродения и придобит имунитет.
Мишки, на които им липсва лептин или неговия функционален рецептор, имат поредица от дефекти в клетъчно медиираният и хуморален имунитет. Подобно, хора с наследствен дефицит на лептин имат по- често повтарящи се инфекции, които понякога водят до смърт в детска възраст, докато прилагането на рекомбиниран човешки лептин( rmetHuleptin) при две деца страдащи от този дефицит, нормализирало абсолютния брой на CD4+ CD45RA+ Т-клетките и почти възстановило пролиферацията, отговора и отделянето на цитокини от техните лимфоцити.
Няколко проучвания при мишки показват, че ефекта на лептина върху имунната система е директен и индиректен, тоест чрез модулация на централни или периферни пътища.
Лептинът има добре подтвърдена роля при клетки на вродения имунитет, като разпознава или специфични патоген-асоциирани молекулни модели, които преди това не са били експресирани от тъкани на гостоприемника, или ендогении молекули освободени от "стресираните" клетки. При макрофагите/моноцитите лептина повишава/регулира фагозитната функция, чрез активиране на фосфолипазата, както и секрецията на проинфламаторни цитокини, като TNF-alpha (рано) Il-6 (късно) и Il-12. Лептина стимулира пролиферацията на човешки циркулиращи моноцити "ин витро" и повишава експресията на активационни маркери, като CD25 ( алфа веригата на Il-2 рецептора), CD71(трансфериращ рецептор), CD69 и CD38, докато допълнително повишава експресията на други такива фактори, които вече присъстват във високи нива върху повърхността на "почиващи" моноцити, като HLA-DR, CD11b и CD11c. при полиморфонуклеарните клетки на здрави индивиди, лептина стимулира продукцията на кислород-реактивни видове и хемотаксиса чрез механизъм, които може да включва взаимодействие с моноцити. При NK-клетките, лептина се свързва с всички процеси на клетъчното развиване, диференциация, пролиферация, активизация и цитотоксичност. Ефектът се медиира най-малко от STAT-3-активация и повишаване на експресията на перфорин и Il-2 гени. Ефектът на лептина върху придобитият имунитет, който се медиира от лимфоцити, които предоминантно разпознават пептидните MHC-комплекси и представят широк обхват от имунни отговори срещу молекулни стуктури, различни от въглехидратите при мишките, също е добре проучен. Лептина също може да индуцира лимфопоеза при мишки и да предоставя сигнал за оцеляване за двойно позитивните CD4+ и CD8+ и монопозитивните CD4+ и CD8- тимоцити по време на Т-лимфоцитното зреене.
Проучвания при хора допълнително подчертават ролята на лептина в активизацията на лимфоцити. Като контраст на макрофагите/моноцитите, лептина сам не е способен да индуцира пролиферация и активация на зрели, човешки, периферни, кръвни лимфоцити, освен ако не са въведе заедно с други неспецифични имуностимуланти, при което положение лептина довежда до индукция на ранни (CD69) и късни активационни маркери ( CD25, CD71) и при CD4+ и CD8+ лимфоцити. Пролиферационния ефект на лептина излежда е специфичен само за определени лимфоцитни субпопулации. По- точно, лептина индуцира пролиферацияна младите( naive) CD4+CD45RA+ Т-клетки. На функционално ниво, лептина стимулира Т хелперната продукция към проинфламаторен ( Th1, IFN gamma, Il-2), вместо към провъзпалителен (Тh2, Il-4) фенотип. Тези ефекти могат да бъдат медиирани чрез промотиране на оцеляването(озряването) на Т-лимфоцити, чрез повишаване експресията на антиапоптични протеини, като Bcl-xl и T-bet, или чрез енергично повлияване с други цитокини на лимфоцитна пролиферация и активация, вероятно чрез STAT-3.
* Лептинът и състояния на имунна дисфункция: енергийна недостатъчност и излишък.
Горе описаната пермисивна или потенцираща роля на лептина спрямо функцията на имунната система може да бъде клинично значима при няколко състояния на дефицит на хранителни вещества, както и при възпалителни и автоимунни феномени. Рестриктираната енергия води до съществено редуциране на нивото на лептина и изменена ObRb и РНК експресия при спленоцитите на плъхове. Екзогенния лептин, като заместител моделира Т-клетъчни отговори при мишки и предотвъртява индуциранта от гладуване имуносупресия и изменение на тимусните клетки и лимфоцитна атрофия. При хора, наследствената недостатъчност на лептин се свързва с инфекции в детството и ранна смъртност, както и супресирани лимфоцитни субпопулации и Th1 имунитет, състояния, които са обратими, чрез въвеждане на екзогенен лептин. В контролирани проучвания, намаленото ниво на серумния лептин също се свързва със супресирана пролиферация на лимфоцитите, докато продукцията на проинфламаторните Th1 цитокини, при недохранвани деца, се възстановява след покачването на телесното тегло с 10%, което също повишава нивото на лептина. Накрая, нивото на лептина е в положителна корелация с нивото на CD4+ при заразени с HIV деца.
Въвеждането на лептин при жени, които имат сравнително намалени нива на енергия и недостатъчност на лептин, дължащо се на прекомерни тренировки, подобрява не само невроендокринната , но и имунна финкция по посока на Th1. Все още не е проучено, дали въвеждането на лептин при други състояния свързани с повишена смъртност и лоша нискокалорична диета, като например туберколозата , може да подсили Th1 отговорите и преживяването. Ролята на лептина при регулацията на имунната система при индивиди с наднормено тегло, които имат повишена вероятност от развиване на инфекции , все още не е добре установена. Нивото на лептина може да е повишено и иРНК експресията на ObRb прецепторните изоформи могат да са понижени, при индивиди с наднормено тегло(от преяждане), в сравнение с контролни плъхове, което е индикация за състояние на лептинова резистентност. При плъхове, моделирани с напълняване от прекомерно хранене, се наблюдават: тимусна лимфопения, понижен митогенен отговор на спленоцитите и супресирана NK- цитотоксична активност. Подобно при пълни индивиди, Т-лимфоцитните субпопулации( CD3+,CD4+,CD45RO+,CD8+) и тяхните пролиферативни отговори към действието на поликлонални митогени, също са супресирани. Тези ефекти са обратими при намаляване на поетата с храна енергия(което също намалява и нивото на лептина)и при хора и при животни. Въпреки че, точните механизми при тези имунни дефекти при затлъстяването все още не са проучени, нивото на лептина е свързано не само с енергийния статус на организма, но също така и със серумното ниво на TNF-alpha, което е повишено при такива състояния на наднормено тегло и има супресивен ефект върху лимфоцитната функия.
ЛЕПТИН, ВЪЗПАЛЕНИЕ И ПОДСИЛЕНИ АВТОИМУННИ ОТГОВОРИ
Ролята на лептина при възпаление оства не напълно разбрана. Животинските модели на лептинов дефицит са предпазени от токсичните ефекти на възпалението медиирано от вродения имунитет( моноцити/макрофаги,полиморфонуклеарни клетки, NK-клетки, LPS, TNF-alpha, цимозан-индуциран артрит. Механизмът за този предполагаем противовъзпалителен ефект на лептиновата недостатъчност е неизвестен, но е отбелязан нарушен баланс между про- и анти- инфламаторните цитокини, което подкрепя хипотезата, че лептина може да променя продукцията на противовъзпалителни цитокини от моноцитите/макрофагите чрез STAT-3 активация. При животни с възпаление медиирано от продобития имунитет(лимфоцити)(Con A-индуциран хепатит, Клостридиен токсин А- индуциран ентерит, Ag-индуциран артрит или други автоимунни заболявания),дефицита на лептин има протективен ефект, поради намаляването на продукцията на проинфламаторните Th1 цитокини и прехвърнляне към Th2 отговор. Важно е, че клтеките на възпалението могат сами да експресират и секретират лептин, което може допълнително да насърчи възпалителния процес. Изследвана е податливостта на ob/ob и db/db мишки към експериментално индуцирани автоимунни заболявания. Ob/ob мишките са резистентни към активно или пасивно експериментално индуцирания автоимунен енцефаломиелит (ЕАЕ), модел на множествена склероза, но с постоянна лептинова Th1 промотивна активност, тези мишки стават податливи към болестта след въвеждането на лептин. Резистентността към ЕАЕ при ob/ob мишките се свързва с понижения пролиферативен отговор към антигените на миелита и с повишеният Il-4 отговор, докато лептиновия заместител превръща Тh2 в Тh1 цитокинов отговор, което води до секрецияна IFN-alpha и до изотипно превключване на IgG1 -> IgG2a. Въвеждането на лептин на податливи див-вид мишки също влошава болестта чрез повишаване на нивото на проинфламаторните цитокини и продукцията на IgG2a. Допълнително Т-клетките и макрофагите в CNS лезиите се оцветяват позитивно за продукция на имунореактивен лептин, което подсказва, че лептина се секретира също и от имунните клетки повреме на остър EAE.
При животински модел на автоимунно възпаление на червата, при което обичайните смущаващи фактори на изменения имунен отрговор са контролирани, се демонстрират Т-клетки от лептин резистентни db/db мишки, които имат намалена възможност за индуциране на колит при пасивно прехвърляне на мишки с дефицит на Т-клетки(scid мишки). Прехвърлянето на Т-клетки от db/db мишки индуцира само забавена реакция в сравнение с прехвърлянето а див тип клетки. Хистологичното изследване на колона, рано след индуцирането на забаоляването, показва маркирано възпаление при мишки инжектирани с див тип клетки, докато при мишки полушаващи db/db клетки не се наблюдава такова. Тези данни навеждат на мисълта, че лептина може да се окаже кардинален медиатор при чревните инфекции.
Ролята на лептина е проучена и при спонтанните модели на автоимунни заболявания, като диабет тип 1 и NOD-мишки( non-obese diabetic), както и връзката с пола при поддатливоста към тези заболявания. По точно, въвеждането на лептин значително увеличава възпалителните инфилтрати в панкреатичните оствочета, продукцията на INF-gamma от Т-клетките, очаква отключването на диабет тип 1, повишава смъртността. Линиите мишки, които спонтанно развиват автоимунни зболявания, като NOD/ltJ и Il-2-дефицитните мишки, имат повишен базален серумен лептин преди развиването на болестта, и намален брой на циркулиращи регулаторни Т-клетки. При хората, преобладаващите автоимунни заболявания( множествена склероза, ревматоиден артрит, тиреоидизъм и системен лупус еритематозус) се срещат повече при жените, като при тях и серумния лептин е повече. Като изследвания показват, че покачването на лептина или е допринасящ ефект или маркер за активността на болестта. Нискокалоричните диети, които понижават нивото на лептина в серума, могат да имат положителен ефект върху контрола на автоимунитета при хората, но дали тези връзки са случайни все още не е добре проучено.
Затлъстяването (хиперлептиново състояние) все повече се възприема като хронично проинфламаторно състояние свързано с прогресивна инфилтрация на мастната тъкан от макрофаги, които секретират проинфламаторни цитокини, които от своя страна стимулират мастната тъкан да произвежда повече лептин и проинфламаторни цитокини. В тази връзка лептина се свързва с няколко проинфламаторни цитокина. За да се докаже или отхвърли горе описаната връзка на лептина като случайна(непостоянна), се провеждат изследвания включващи въвеждането на лептин (rmetHuLeptin) на нормални хора и на такива с наднормено тегло. Тези изследвания показват, че при покачването на нивото на лептина над физиологичното или фармакологично такова , не се изменя материално нивото на проинфламаторната цитокинова продукция и при нормалните и при пълните индивиди. Следователно, подобно на невроендокринната функция, главната роля на лептина най-вероятно е да регулра имунната фукнция при лептин-дефицитни индивиди, а не при такива с нормални нива на лептин.

БЪДЕЩИ НАСОКИ
Като заключение, въпреки че доказателствата за ролята на лептина като свързващо звено между енергийна хомеостаза и имунната система продължават да се трупат, все още много въпроси остават недоизяснени.
Каква е ролята на лептина за функционирането на имунната система при състояния на наднормено тегло и на лептинова резистентност? Ин витро проучвания при мишки с индуцирано наднормено тегло(чрез прехранване), показват че LPS стимулира пролиферацията на култури спленоцити, а PHA стимулира продукцията на определени цитокини, но не на всички. Ин виво проучвания на гладуващи мишки с наднормено тегло показват, че въвеждането на лептин предотвъртява намаляването на теглото на далака преди и след гладуването, съпоставено с други намаляващи теглото методи. Гладуването обаче не засяга продукцията на цитокини при тези мишки, което навежда на мисълта че лептина при състояния на наднормено тегло не окава съществена роля при регулацията на имунните клетки. Все още остава да е проучи до каква степен лептина оказва влияние върху развитието на инфекции, които се наблюдават по-често при пациенти с наднормено тегло. Следователно трябва да се изработят методи за проучване на тези хора.
Може ли въвеждането на екзогенен лептин да потенцира имунната система при състояния на енергиен дефицит, и ако да, при какви обстоятелства и при коя популация? Въвеждането на екзогенен лептин при индивиди с наследствен дефицит на лептин, възстановява нивата на CD4+ и пролифративните отговори. Въвеждането на лептин при индивиди с придобит дефицит , подобрява нивото на цикулиращите цитокини. Моделите на енергиен дефицит(съответно и на лептин), като анорексия нервоза и други разстройства на храненето, могат да са много полезни при адресирането на влиянието на хроничното калорично лишаване и свързаното с това намаляване на лептина, върху имунната система. Дали въвеждането на лептин би подобрило пролиферацията, лимфоцитните субпопулации или имунните функции оценени от други детайлни методи на този модел на хроничен лептинов дефицит? Дали въвеждането на лептин би индуцирало или обострило възпалението,при индивиди с нормално или ниско ниво на лептин? Само подробни проучвания при хора могат да отговорят на тези въпроси. Най-накрая , каква е ролята на лептина при други дефицитни състоятния като HIV-липоатрофията или напредналите форми на рак? Подобни пациенти показват лошо функционираща имунна система, по-висок процент на апоптични мононуклеарни периферни кръвни клетки и понижени нивана Il-2 и лептин, най-вероятно резултат от кахексията, която е в корелация с тежестта на болестта и смъртността.
Ако ролята на лептина при Th1-медиираните автоимунни заболявания е съществена, би ли имало ефект въвежането на антилептнови препарати и какъв ще е той?
Напревен е голям прогрес в разбирането на ролята на лептина при ин витро проучания и при животни. Въпреки това траябва да се проведат по-подробни и продължителни изследвания , за да се уточни точното значение на лептина за нормалната физиология и патофизиология на имунната система при хората.
??

??

??

??

Лептинът в Имунологията

Page 1 of 9
Даниела Радкова Севриева, 3гр., Фак. № 14 684





Сподели линка с приятел:





Яндекс.Метрика
Функции на лептина в имунологията 9 out of 10 based on 2 ratings. 2 user reviews.